Erstmals konnte ein bisher unbekanntes Immundefizienz-Syndrom nachgewiesen werden, das auf einer verminderten Funktionalität des Enzymkomplexes Polymerase δ beruht und wichtige Erkenntnisse zur adaptiven Immunität und Krebsentstehung bringt. Dieses Enzym ist eine wesentliche Steuereinheit in der DNA-Replikation. Wird es aufgrund von Mutationen in seiner Funktion beeinträchtigt, führt dies zu genomischer Instabilität, neurologischen Entwicklungsstörungen und Immundefizienz. Die Studie wurde aktuell im renommierten Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.
Gene sind Grundbausteine des Lebens und daher von essenzieller Wichtigkeit. Die für deren Vervielfältigung verantwortlichen Faktoren sind daher in fast allen Lebewesen in sehr ähnlicher Weise vorhanden und haben sich über die Jahrtausende kaum verändert. Ein solcher Faktor ist beispielsweise die Polymerase δ. Dieser Enzymkomplex ist nicht nur für die DNA-Replikation, sondern auch für die Stabilisierung des Genoms und die Regulierung des Zellzyklus ein zentrales Element. Polymerase δ setzt sich aus vier Bausteinen zusammen: POLD1 und die zusätzlichen Untereinheiten POLD2, POLD3 und POLD4. Organismen, die schwere Störungen solcher DNA-Polymerasen aufweisen, sind häufig nicht lebensfähig, was deren Beforschung naturgemäß erschwert.
Unter der Federführung von Kaan Boztug, Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung, konnten ForscherInnen des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), des CeMM Forschungzentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften sowie der Medizinischen Universität Wien gemeinsam mit Kollaborationspartnern von der Universität Istanbul und der Universität Leiden erstmals zwei Patienten mit einem neuartigen Immunschwäche-Syndrom identifizieren, das auf einer verminderten Funktionalität von Polymerase δ beruht. Konkret konnten bei den nicht verwandten Patienten biallele Keimbahnmutationen, also von beiden Eltern vererbte Genveränderungen, in POLD1 und in POLD2 nachgewiesen werden. In beiden Fällen führte dies zu einem Immundefizienz-Syndrom mit wiederkehrenden Atemwegsinfektionen, Hautproblemen und neurologischen Entwicklungsstörungen. Bei genauerer Untersuchung der Krankheitsmechanismen stellte sich heraus, dass der Zellzyklus in den Lymphozyten beider Patienten beeinträchtigt war. So traten bei der DNA-Replikation vermehrt Kopierfehler auf, die in der Zelle zu Warnmarkierungen auf der DNA führen und dadurch verantwortlich für die Funktionsstörung des Zellzyklus waren.
Da in diesem Fall nicht wie bei anderen Immunschwäche-Syndromen ein immunspezifischer Faktor gestört ist, sondern eine Grundfunktion der Zelle, liefern die diesem Syndrom zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen interessanterweise außerdem Schlüsselinformationen für andere Krankheitsbilder wie zum Beispiel Kinderkrebs. Obwohl Immunzellen hier besonders betroffen waren, ist der Mechanismus, durch den Polymerase δ die Genomduplikation steuert, relevant für die Funktion aller Zellen. Eine Störung kann dramatische Konsequenzen im Gleichgewicht des Zellwachstums nach sich ziehen. So weiß man, dass bestimmte Mutationen in POLD1 zur Entstehung des „Mutator-Phänotyps“ beitragen, der zu genetischer Instabilität und damit zur Krebsentstehung beiträgt. Entsprechend ist POLD1 in einer internationalen Klassifizierung als hochgefährlicher Krebsverursacher eingestuft. Die hier beschriebenen angeborenen POLD1/2-Mutationen führen hingegen zu einer verminderten intrinsischen Aktivität (der „eigentlichen Aufgabe“) der Polymerase δ, mit möglicherweise erhöhter Neigung zur Krebsentstehung im Sinne eines Krebs-Prädispositionssyndroms. Die vorliegende Studie soll auch für die Identifizierung weiterer Patienten sensibilisieren, um eine systematische Analyse des Krebsrisikos bei betroffenen Kindern und Kindern mit verwandten Krankheitsbildern zu ermöglichen.
Publikation:
“Polymerase δ deficiency causes syndromic immunodeficiency with replicative stress”
Cecilia Domínguez Conde*, Özlem Yüce Petronczki*, Safa Baris*, Katharina L. Willmann*, Enrico Girardi, Elisabeth Salzer, Stefan Weitzer, Rico Chandra Ardy, Ana Krolo, Hanna Ijspeert, Ayca Kiykim, Elif Karakoc-Aydiner, Elisabeth Förster-Waldl, Leo Kager, Winfried F. Pickl, Giulio Superti-Furga, Javier Martínez, Joanna Loizou, Ahmet Ozen, Mirjam van der Burg, und Kaan Boztug; veröffentlicht in “The Journal of Clinical Investigation”. J Clin Invest. 2019 Aug 26. pii: 128903. doi: 10.1172/JCI128903. (*shared first authorship)
Durchführung und Förderungen:
Die meisten experimentellen Analysen und Interpretation der klinischen Daten wurden von den geteilten Erstautoren Cecilia Dominguez Conde, Özlem Yüce Petronczki, Safa Baris und Katharina Willmann durchgeführt. Die Studie wurde im Rahmen des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), der St. Anna Kinderkrebsforschung, des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und der MedUni Wien sowie aus Fördermitteln des European Research Council (ERC StG 310857), der Österreichischen Nationalbank (ÖNB Jubiläumsfonds 16385), dem Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF Lise Meitner Fellowship M1809) und der Jeffrey Modell Foundation realisiert.
Bildrechte: The Journal of Clinical Investigation _ Artwork: Tatjana Hirschmugl
Pressemeldung_Wiener Wissenschaftler entdecken neuartiges Immundefizienz-Syndrom_28082019
